A benzodiazepin-függőség 1

This post is also available in: English (angol)

A benzodiazepin-függőség és megbirkózás a függőséggel

A szorongáscsökkentők és altatók, mint megannyi emberi vívmány, az ember ellen fordult. Milliók és milliók szedik ezeket a szereket problémáik megoldása helyett. Ezek a problémák gyakran megoldhatóak lennének pszichoterápiával, szociális segítséggel. A gond azonban az, hogy a gyógyszeripar által szponzorált pszichiátria gyakorlatilag kiszorította az egészségügyből a pszichoterápiát (TB alapon szinte már nem is érhető el), megnövelve ezzel hatalmát és nem utolsó sorban a gyógyszerforgalmat. A szorongáscsökkentők és nyugtatók semmit nem gyógyítanak meg, csupán kitolják – sokszor örökre – a valódi problémák megoldását, ami a problémák eszkalálódását, krónikussá válását eredményezik, és a gyógyszerfüggés és a mellékhatások kialakulásával újabb, gyakran leküzdhetetlen problémák alakulnak ki.

Bevezetés

Úgy tűnik, hogy a benzodiazepinek (rövidített becenevükön a “benzók”, (gyógyszernevük Magyarországon: pl. Elenium, Xanax, Frontin, Rivotril, Seduxen, Rudotel.) 1950-es piacra kerülésük óta népszerűségüket tekintve az orvosok körében már túljutottak a csúcson. Azonban még mindig túlzott mértékben írják fel és sokszor nem megfelelően alkalmazzák őket. A benzodiazepinek tekintélye talán már leszállóágban van, legalábbis mint hosszú távú használatra felírt gyógyszereknek, így itt az ideje, hogy felülvizsgáljuk a függőség diagnosztizálásának megközelítéseit, és hogy kezelni tudjuk valahogy a függőséget, amelyet ezek a szerek okoznak.

Benzodiazepinek: szorongáscsökkentők és altatók

A benzodiazepin mint bombaüzlet

A 1970-es évekre a világon a benzodiazepinek váltak a leggyakrabban felírt gyógyszerekké. Az alkalmazási skálájuk igen széles volt: nyugtatószerként / altatószerként, szorongásoldóként, görcsoldó és izomlazító szerként – kombinálódva az alacsony toxicitással, és azzal hogy – állítólagosan – nem okoznak függőséget, számos gyakori tünet esetén hathatós és ideális gyógyszereknek tűntek (1. táblázat).

Ezeket a szereket hosszú távra, gyakran évekre írták fel, olyasféle panaszokra, mint szorongás, depresszió, álmatlanság, valamint a hétköznapi élet stresszeire. A benzodiazepinek eleinte kétségtelenül hatásosak és látszólag ártalmatlanok is voltak az ilyesféle állapotokban, ám később kiderült, hogy bizony árnyoldalaik is vannak.

Az 1980-as évek elejétől a gyógyszert hosszú távon szedők azt érzékelték, hogy e szerek idővel veszítenek hatékonyságukból, és ők mindinkább csak a mellékhatásokat tapasztalják meg. Nevezetesen: a betegek úgy találták, hogy a megvonási tünetek megjelenése miatt nehezen tudják abbahagyni a benzodiazepinek szedését, és sokan panaszkodtak, hogy a “rabjai” lettek.[1]. Kontrollált klinikai vizsgálatok során [2-4] kétséget kizáróan bizonyították, hogy az ilyen betegek körében még a rendszeresen szedett és “terápiás” adagolású benzodiazepinek is “igazi” megvonási tüneteket okoznak, és hogy tényleges a szer-függőség. (Ugyanis amint csökkenni kezd a vérben a gyógyszer szintje, megvonási tünet jelentkezhet, dacára annak, hogy a beteg valójában a gyógyszert szedi.)

1.táblázat. Benzodiazepinek terápiás használata (rövid távon)

Hatásmechanizmus Klinikai használat
szorongáscsökkentő szorongás, pánikbetegség, fóbiák, izgatottság, pszichózisok
altató – alvást könnyítő álmatlanság
izomlazító izomgörcsök, görcsös tünetek esetén
görcsoldó gyógyszerek okozta görcsök, rohamok esetében; az epilepszia néhány típusában; alkoholelvonásnál
a rövid távú memória károsodása műtétek előkészítésénél, kisebb sebészeti beavatkozásoknál nyugtatóként

 

A függőség változékony meghatározásai

Az orvosi szakma a tényt, miszerint a benzodiazepinek fizikai függőséget okozhatnak, azzal magyarázta, hogy a megvonási tünetek a rendszeres használat megszakítása miatt jelentkeztek. Az orvosoknak azt tanácsolták, hogy ezeket a szereket csak rövid távú használatra tartsák fenn, minimális adagolással [5,6]. Azonban a szer-függőség meghatározása a 1990-es években megváltozott. Korábban a függőség kritériuma a gyógyszer-tolerancia kialakulása (azaz egyre nagyobb adagot kell szedni azonos hatás elérésére.) és a szedés megszüntetésekor jelentkező megvonási szindróma megjelenése volt. A jelenlegi osztályozási rendszerekben azonban e két tényezőt önmagában már nem tekintik elegendőnek a diagnózishoz.

(Tolerancia kialakulásáról akkor beszélünk, ha a drog dózisát ugyanannak a kívánt hatásnak az eléréséhez emelni kell. Bánki M. Csaba a nagyközönségnek írt könyvében, az Agyunk gyógyszereiben [Biográf Kiadó, 1999] a toleranciát “hatásgyöngülésnek” határozza meg.) Jelenleg a “szerfüggőség” kritériumaként [7] szerepel a tolerancia; a növekvő adagolás; a szer folyamatos használata, annak ellenére, hogy a páciensek erőfeszítéseket tesznek a leállás érdekében, és tudatában vannak a kedvezőtlen mellékhatásoknak; valamint a megvonási szindróma megjelenése (2. táblázat). A benzodiazepinek ezen összes kritériumnak megfelelnek.

2. táblázat. A szerfüggőség kritériumai*

1. A tolerancia,amelyet itt úgy értelmezünk, hogy jelentősen fokozott mennyiségi igény a szerből, amely klinikailag jelentős szintű hatást produkál; vagy jelentősen csökkenő hatás a szer ugyanazon mennyiségének a folyamatos használata során
2. A megvonás, amelyet itt úgy értelmezünk, hogy a szerrel kapcsolatos jellegzetes megvonási szindróma lép fel; vagy hasonló hatású szer bevétele a megvonásos tünetek elkerülésére.
3. A szert nagyobb adagokban vagy hosszabb ideig szedik, mint ahogy eredetileg tervezték.
4. Állandó sóvárgás a szer után vagy sikertelen kísérlet a szerhasználat abbahagyására, kontrollálására.
5. Jelentős idő és aktivitás irányul a szer megszerzésére (például több orvos felkeresése).
6. Fontos tevékenységek feladása vagy csökkentése a szerhasználat miatt.
7. A szerhasználat folytatása olyan állandó vagy visszatérő problémák megléte ellenére, amelyekről tudható, hogy valószínűleg a szer okozza vagy súlyosbítja őket.

* A szer használatának helytelen módja, amely klinikailag jelentős károsodáshoz vagy zavarhoz vezet, a fent bemutatott tünetek közül legalább 3 fennállásával, ugyanabban a 12 hónapos periódusban. (Az kritériumok a DSM-IV-ből valók.)

A tolerancia és a dózis növekedése

A benzodiazepinek egyes fajtái iránt, illetve az egyes “profilok” tekintetében különböző mértékben alakul ki a tolerancia. Az altató hatás iránti tolerancia gyorsan, néhány napon belül, vagy néhány hét rendszeres használat után kialakul. Idős betegekkel végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy amikor hosszú időszakon át szedik a benzodiazepineket, azok már csak csekély mértékben befolyásolják az alvást [8,9, 10]. Bár néhány rossz alvó a benzodiazepinek altató hatásának folyamatos hatékonyságára esküszik, valószínűleg csak azért, mert e gyógyszerek megakadályozzák, hogy álmatlanságuk megvonási tünet formájában térjen vissza. A klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy a benzodiazepineket altatóként használóknak egy jelentős hányada fokozatosan növeli az adagolást, néha túl is lépve a javasolt mennyiséget. Nem ritka, hogy az álmatlanságtól szenvedők két vagy többfajta “benzót” is szednek egyidejűleg.[11, 12].

A hozzászokás a benzodiazepinek szorongáscsökkentő hatásához lassabban, néhány hónap alatt alakul ki, és a klinikai megfigyelések azt mutatják, hogy a “benzók” hosszú távú használata kevéssé csökkenti, sőt esetleg súlyosbíthatja a szorongást [13]. Bizonyítékok is vannak rá, hogy az adagolás növekszik a szorongó felhasználók körében. Az egyik klinikai vizsgálat azt mutatta ki, hogy a páciensek több mint 25 százaléka szedett kétfajta “benzót”, a másodikat az első mellé írták fel neki, arra az esetre, ha az első már nem bizonyulna hatékonynak [13.]
(E cikkből talán nem teljesen nyilvánvaló, de Bánki M. Csaba már idézett Agyunk gyógyszerei c. könyve hangsúlyozza, hogy felesleges, sőt káros két “benzó” együttes szedése. Alkohollal vagy régi típusú nyugtatókkal, pl. Andaxinnal való együttes szedése kifejezetten kártékony. [156-157. old.]) Bár egyes szerzők bizonyos kórképekben a benzodiazepinek hosszú távú alkalmazását ajánlják szorongásoldásra, [14,15], valószínű, hogy e szerek egy idő után már csak a megvonási tüneteket előzik meg, mintsem a szorongást csökkentik [16].

Az epilepsziás betegek nagy részénél már néhány héten belül kialakul tolerancia a benzodiazepinek görcsoldó hatásához [17], ugyanez a helyzet az izomlazító hatás tekintetében is azoknál, akik izomgörcsökre szedik a benzókat. Azonban különös klinikai jelentőséggel bír az a tény, hogy az emlékezetromlási hatások és egyéb, a benzodiazepinek okozta gondolkodási és észlelési-tájékozódási zavarok vonatkozásában kismértékű tolerancia alakul ki (vagyis ezek a zavarok nem csökkennek a szedés alatt). Tanulmányok kimutatták, hogy a “hosszú távú” felhasználóknál deficit mutatkozott a tanulási képességben, a memóriában, a figyelemben és a vizuális-térészlelési képességében. Egy 13 kutatás eredményeit összegző metaanalízis feltárta, hogy a benzodiazepineket hosszú távon szedő felhasználóknál a kontrollcsoporthoz képest mind a 12 kognitív (gondolkodás, emlékezet, észlelés, tájékozódás, stb.) területben közepes vagy nagy deficit mutatkozott [18]. Ezen hatások legtöbbjét időseknél tapasztalták, akiknél ezek a deficitek tévesen már a demencia kialakulását sugallhatják [19]. Amikor a gyógyszereket elhagyják, javulás következik be, de ez a javulás lassú, és nem feltétlenül teljes körű [20, 21].

A benzodiazepinek növekvő adagolása és krónikus használata további mellékhatásokat okoz, beleértve a depressziót, a túlzott lenyugtatottságot, ami esésekhez és törésekhez, közúti közlekedési és egyéb balesetekhez vezethet (különösen, ha alkoholfogyasztással is párosul), valamint alattomosan fokozódó testi-lelki tüneteket okoz [13,16,21,22, 23, 25]. Ismét hangsúlyozni kell, hogy e hatásoknak leginkább az idős emberek vannak kitéve, különösen, ha többféle gyógyszert szednek [26]. Nem utolsó sorban: a benzodiazepinek túladagolása halálhoz is vezethet [27,28].

 

IRODALOM:

      1. **Ashton H. Benzodiazepine dependence. In: Haddad P, Dursun S, Deakin B, editors. Adverse syndromes and psychiatric drugs. Oxford: Oxford University Press; 2004. pp. 239-260.
      2. Hallstrom C, Lader MH. Benzodiazepine withdrawal phenomena. Int Pharmacopsychiatry 1981; 16:235-244.
      3. Petursson H, Lader MH. Benzodiazepine dependence. Br J Addict 1984; 76:133-145.
      4. Tyrer P, Rutherford D, Higgitt T. Benzodiazepine withdrawal symptoms and propranolol. Lancet 1981; 1:520-522.
      5. Committee on Safety of Medicines. Benzodiazepines, dependence and withdrawal symptoms. Current Problems 21; 1988.
      6. Royal College of Psychiatrists. Benzodiazepines and dependence: a college statement. Bull R Coll Psychiatrists 1988; 12:107-108.
      7. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-IV). Washington, DC: APA; 1994.
      8. Curran HV, Collins R, Fletcher S, et al. Older adults and withdrawal from benzodiazepine hypnotics in general practice: effects on cognitive function, sleep, mood and quality of life. Psychosom Med 2003; 33:1223-1237.
      9. **Heather N, Bowie A, Ashton H, et al. Randomised controlled trial of two brief interventions against long-term benzodiazepine use: outcome of intervention. Addict Res Theory 2004; 12:141-154.
      10. *Holbrook AM. Treating insomnia [editorial]. BMJ 2004; 329:1198-1199.  Editorial discussing the increasing use of hypnotic drugs despite little evidence of clinical benefit. Hypnotics described as examples of ‘iatrogenesis imperfecta’.
      11. **Morin CM, Belanger L, Bastien C, Vallieres A. Long-term outcome after discontinuation of benzodiazepines for insomnia: a survival analysis of relapse. Behav Res Ther 2005; 43:1-14.
      12. *Poyares D, Guilleminault C, Ohayon C, Tufik S. Chronic benzodiazepine usage and withdrawal in insomnia patients. J Psychiatr Res 2004; 38:327-334.
      13. Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: outcome in 50 patients. Br J Addict 1987; 83:665-671.
      14. Hollister LE, Muller-Oerlinghausen B, Rickels K, et al. Clinical uses of benzodiazepines. J Clin Psychopharmacol 1993; 13(Suppl 1):1S-169S.
      15. Schweizer E, Rickels K, Weiss S, Zavodnick S. Maintenance drug treatment of panic disorder. I: Results of a prospective, placebo-controlled comparison of alprazolam and imipramine. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:51-60.
      16. Griffiths RR, Weerts EM. Benzodiazepine self-administration in humans and laboratory animals: implications for problems of long-term use and abuse. Psychopharmacology 1997; 134:1-37.
      17. Brodie MJ. Established anticonvulsants and treatment of refractory epilepsy. BMJ 1998; 336:350-354.
      18. Barker MJ, Greenwood KM, Jackson M, Crowe SF. Cognitive effects of long-term benzodiazepine use: a meta-analysis. CNS Drugs 2004; 18: 37-48.
      19. Lader M. Benzos and memory loss: more than just ‘old age’. Prescriber 1992; 3:13.
      20. **Barker MJ, Greenwood KM, Jackson M, Crowe SF. Persistence of cognitive effects after withdrawal from long-term benzodiazepine use: a meta-analysis. Arch Clin Neuropsychol 2004; 19:437-454.
      21. Gray SL, Penninx BW, Blough DK, et al. Benzodiazepine use and physical performance in community dwelling older women. J Am Geratr Soc 2003; 51:1563-1570.
      22. Panneman MJ, Goettsch WG, Kramarz P, Herings RM. The costs of benzodiazepine- associated hospital-treated fall injuries in the EU: a Pharmo study. Drugs Aging 2003; 20:833-839.
      23. *Wagner AK, Zhang F, Soumerai SB, et al. Benzodiazepine use and hip fractures in the elderly: who is at greatest risk? Arch Intern Med 2004; 164:1567-1572.
      24. *Walsh JM, Flegel R, Cangianelli LA, et al. Epidemiology of alcohol and other drug use among motor vehicle crash victims admitted to a trauma center. Traffic Inj Prev 2004; 5:254-260.
      25. *Movig KL, Mathijssen MP, Nagel PH, et al. Psychoactive substance use and the risk of motor vehicle accidents. Accid Anal Prev 2004; 36:631-636.
        Study of vehicle accidents requiring hospitalization in the Netherlands, showing that single use of benzodiazepines as well as combinations with alcohol and other drugs increases the risks.
      26. **Madhusoodanan S, Bogunovic OJ. Safety of benzodiazepines in the geriatric population. Expert Opin Drug Safety 2004; 3:485-493.
        A comprehensive description of the special risks of benzodiazepines in the elderly, with description of age-related pharmacokinetic and pharmacodynamic factors.
      27. Stenhouse G, Grieve JH. Drug-related deaths in Grampian, Scotland. Scott Med J 2003; 48:111-113.
      28. *Isbister GK, O’Regan L, Sibbritt D, Whyte IM. Alprazolam is relatively more toxic than other benzodiazepines in overdose. Br J Clin Pharmacol 2004; 58:88-95.
      29. Tyrer P, Owen R, Dawling S. Gradual withdrawal of diazepam after long-term therapy. Lancet 1983; 1:1402-1406.
      30. Owen RT, Tyrer P. Benzodiazepine dependence: a review of the evidence. Drugs 1983; 25:385-398.
      31. Ashton H. Protracted withdrawal from benzodiazepines: the post-withdrawal syndrome. Psychiatr Ann 1995; 25:158-165.
      32. Murphy SM, Tyrer P. The essence of benzodiazepine dependence. In: Lader M, editor. The psychopharmacology of addiction. Oxford: Oxford University Press; 1991. pp. 157-167.
      33. O’Connor KP, Marchand A, Belanger L, et al. Psychological distress and adaptational problems associated with benzodiazepine withdrawal and outcome: a replication. Addict Behav 2004; 2:583-593.
      34. Zitman FG, Couvee JE. Chronic benzodiazepine use in general practice patients with depression: an evaluation of controlled treatment and taperoff. Br J Psychiatry 2001; 178:317-324.
      35. Baillargeon L, Landreville P, Verreault R, et al. Discontinuation of benzodiazepines among older insomniac adults treated with cognitive-behavioural therapy combined with gradual tapering: a randomized trial. CMAJ 2003; 169:1015-1020.
      36. Bateson AN. Basic pharmacologic mechanisms involved in benzodiazepine tolerance and withdrawal. Curr Pharmaceut Des 2002; 8:5-21.
      37. Allison C, Pratt JA. Neuroadaptive processes in GABAergic and glutamatergic systems in benzodiazepine dependence. Pharmacol Ther 2003; 98:171- 195.
      38. *Huopaniemi L, Keist R, Randolph A, et al. Diazepam-induced adaptive plasticity revealed by alpha1 GABAA receptor-specific expression profiling. J Neurochem 2004; 88:1059-1067.
      39. *What’s wrong with prescribing hypnotics? Drug Ther Bull 2005; 42:89-93.
      40. *Voyer P, McCubbin M, Cohen D, et al. Unconventional indicators of drug dependence among elderly long-term users of benzodiazepines. Issues Ment Health Nurs 2004; 25:603-628.
      41. Morin CM, Belanger L, Bernier F. Correlates of benzodiazepine use in individuals with insomnia. Sleep Med 2004; 5:457-462.
      42. **Kan CC, Hilberink SR, Breteler MH. Determination of the main risk factors for benzodiazepine dependence using a multivariate and multidimensional approach. Compr Psychiatry 2004; 45:88-94.
      43. Neutel CI, Walop W, Patten SB. Can continuing benzodiazepine use be predicted? Can J Clin Pharmacol 2003; 10:202-206.
      44. Johansson BA, Berglund M, Hanson M, et al. Dependence on legal psychotropic drugs among alcoholics. Alcohol 2003; 38:613-618.
      45. *CMO’s Update 37. Benzodiazepines warning. Department of Health; January 2004. p. 4.
        Reminder to UK doctors that benzodiazepines should be used for 2-4 weeks only, but 30% of GP prescriptions were for 56 or more tablets.
      46. Ashton H, Golding JF. Tranquillisers: prevalence, predictors and possible consequences. Data from a large United Kingdom survey. Br J Addict 1989; 84:541-546.
      47. *Valenstein M, Taylor KK, Austin K, et al. Benzodiazepine use among depressed patients treated in mental health settings. Am J Psychiatry 2004; 161:654-661.
      48. *Clark RE, Xie H, Brunette MF. Benzodiazepine prescription practices and substance abuse in persons with severe mental illness. J Clin Psychiatry 2004; 65:151-155.
      49. Brunette MF, Noordsy DL, Xie H, Drake RE. Benzodiazepine use and abuse among patients with severe mental illness and co-occurring substance use disorders. Psychiatr Serv 2003; 54:1395-1401.
      50. *Zandstra SM, Van Rijswijk E, Rijnders CA, et al. Long-term benzodiazepine users in family practice: differences from short-term users in mental health, coping behaviour and psychological characteristics. Fam Pract 2004; 21:266-269.
      51. Ashton CH. Benzodiazepine abuse. In: Caan E, de Belleroche J, editors. Drink, drugs and dependence. London: Routledge; 2002. pp. 197-212.
      52. Seivewright N, Dougal W. Withdrawal symptoms from high dose benzodiazepines in polydrug users. Drug Alcohol Depend 1993; 32:15-23.
      53. Seivewright N. Theory and practice in managing benzodiazepine dependence and misuse. J Subst Misuse 1998; 3:170-177.
      54. *Grzybowski S. The black market in prescription drugs. Med Crime Punishment 2004; 364:28-29.
      55. Lader M. Avoiding long-term use of benzodiazepine drugs. Prescriber 1991; March:79-93.
      56. Ashton H. The treatment of benzodiazepine dependence. Addiction 1994; 89:1535-1541.
      57. Ashton CH. Benzodiazepines: how they work and how to withdraw; 2002. http://www.benzo.org.uk. [Accessed February 2005].
      58. *Lingford-Hughes AR, Welch S, Nutt DJ. Evidence-based guidelines for the pharmacological management of substance misuse, addiction and comorbidity: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2004; 18:293-335.
      59. *British National Formulary. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain; 2004.
      60. Ashton H. How to wean patients off benzodiazepines. Pulse 2004; 64:50- 53.
      61. Ries RK, Roy-Biryne PP, Ward NG, et al. Carbamazepine treatment for benzodiazepine withdrawal. Am J Psychiatry 1989; 146:536-537.
      62. Schweizer E, Rickels K, Case WG, et al. Carbamazepine treatment in patients discontinuing long-term benzodiazepine therapy: effects on withdrawal severity and outcome. Arch Gen Psychiatry 1991; 48:448-452.
      63. Tyrer P, Ferguson B, Hallstrom C, et al. A controlled trial of dothiepin and placebo in treating benzodiazepine withdrawal symptoms. Br J Psychiatry 1996; 168:457-461.
      64. Olajide D, Lader M. A comparative study of the efficacy of buspirone in relieving benzodiazepine withdrawal symptoms. J Clin Psychopharmacol 1987; 7:11-15.
      65. Ashton CH, Rawlins MD, Tyrer SP. A double-blind placebo-controlled study of buspirone in diazepam withdrawal in chronic benzodiazepine users. Br J Psychiatry 1990; 157:232-238.
      66. *Zullino DF, Khazaal Y, Hattenschwiler J, et al. Anticonvulsant drugs in the treatment of substance withdrawal. Drugs Today (Barc) 2004; 40:603-619.
      67. Gerra G, Zaimovic A, Giusti F, et al. Intravenous flumazenil versus oxazepam tapering in the treatment of benzodiazepine withdrawal: a randomized, placebo-controlled study. Addict Biol 2002; 7:385-395.
      68. Savic I, Widen L, Stone-Elander S. Feasibility of reversing benzodiazepine tolerance with flumazenil. Lancet 1991; 337:133-137.
      69. *Mercier-Guyon C, Chabannes JP, Saviuc P. The role of captodiamine in the withdrawal from long-term benzodiazepine treatment. Curr Med Res Opin 2004; 20:1347-1355.
      70. Crockford D, White WD, Campbell B. Gabapentin use in benzodiazepine dependence and detoxification [abstract]. Can J Psychiatry 2001; 46:287.
      71. Nemeroff CB. The role of GABA in the pathophysiology and treatment of anxiety disorders. Psychopharmacol Bull 2003; 37:136-146.
      72. *Basile AS, Lippa AS, Skolnick P. Anxioselective anxiolytics: can less be more? Eur J Pharmacol 2004; 500:441-451.
      73. *Bateson AN. The benzodiazepine site of the GABAA receptor: an old target with new potential? Sleep Med 2004; 5(Suppl 1):S9-S15. *
      74. Zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia. National Institute for Clinical Excellence Technology Appraisal Guidance 77; 2004.
      75. Holton A, Tyrer P. Five year outcome of patients withdrawn from long-term treatment with diazepam. BMJ 1990; 300:1241-1242.
      76. Royal College of Psychiatrists. Benzodiazepines: risks, benefits and dependence: a re-evaluation. CR59; 2002.
      77. Allgulander C, Bandelow B, Hollander E, et al.WCA recommendations for the long-term treatment of generalized anxiety disorder. CNS Spectr 2003; 9(Suppl 1):53-61.
      78. Van Ameringan M, Allgulander C, Bandelow B, et al. WCA recommendations for the long-term treatment of social phobia. CNS Spectr 2003; 8(Suppl 1):40-52.
      79. Pollack MH, Allgulander C, Bandelow B, et al. WCA recommendations for the long-term treatment of panic disorder. CNS Spectr 2003; 8(Suppl 1): 17-30.
      80. *Jindal RD, Buysse DJ, Thase ME. Maintenance treatment of insomnia: what can we learn from the depression literature? Am J Psychiatry 2004; 161:19-24.